文章信息
文章題目：A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging
期刊：Science
發(fā)表時間：2025 年 10 月 9 日
主要內(nèi)容：同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院/附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院毛志勇教授團隊在 Science 期刊發(fā)表題為“A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging”的研究論文，首次揭示裸鼴鼠通過 cGAS 蛋白的適應(yīng)性演化，將人類細(xì)胞中的 DNA 修復(fù)抑制因子轉(zhuǎn)化為修復(fù)增強因子，為抗衰老干預(yù)提供新靶點。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1126/science.adp5056
使用TransGen產(chǎn)品：
Fast Mutagenesis System (FM111)
研究背景
DNA 修復(fù)能力是決定物種壽命的關(guān)鍵因素。裸鼴鼠（Heterocephalus glaber，Naked mole-rat）作為最長壽的嚙齒類動物，其壽命可達(dá)約 40 年，表現(xiàn)出對多種疾病的顯著抵抗能力。因此，揭示其健康維持的內(nèi)在機制，已成為衰老研究領(lǐng)域的重要方向。已有研究指出，裸鼴鼠具有強大的基因組穩(wěn)定性維持能力，然而其中所涉及的特異性分子調(diào)控機制仍有待闡明。深入解析裸鼴鼠獨特的 DNA 修復(fù)機制，不僅能進一步揭示基因組穩(wěn)定性與長壽之間的內(nèi)在聯(lián)系，也有望為開發(fā)延緩衰老、促進健康長壽的新干預(yù)策略提供關(guān)鍵理論依據(jù)。
文章概述
本研究發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠 cGAS 能夠顯著增強同源重組修復(fù)（HR）修復(fù)能力，且該功能獨立于經(jīng)典的 DNA 感應(yīng)通路，這與該團隊在 2018 年發(fā)現(xiàn)的人類 cGAS 在 DNA 損傷后入核抑制 HR 進而導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定的現(xiàn)象相反。為了理解這一現(xiàn)象背后的分子機制，研究團隊利用 DNA 修復(fù)報告系統(tǒng)鎖定了裸鼴鼠 cGAS 的 C 端結(jié)構(gòu)域中 4 個進化特異的氨基酸（S463, E511, Y527, T530），發(fā)現(xiàn)這些位點的突變會導(dǎo)致修復(fù)功能喪失，而將其引入人類 cGAS 則可逆轉(zhuǎn)其對 HR 的抑制。進一步研究發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠 cGAS 可在 DNA 損傷后比人類同源蛋白更持久地停留在染色質(zhì)，而這是由于 4 個氨基酸變異降低了 cGAS 的 K48 泛素化修飾，削弱其與解離酶 P97 的互作，從而阻止其從損傷位點提前解離。并通過促進 FANCI 與 RAD50 的相互作用，加速 RAD51 的招募以增強 HR 修復(fù)。功能研究表明，表達(dá)裸鼴鼠 cGAS 可減緩輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老，而將裸鼴鼠 4 個位點引入人類 cGAS，可抵消其對細(xì)胞衰老的促進作用。在果蠅中表達(dá)裸鼴鼠 cGAS 可改善腸道功能、運動能力并延長壽命，而在小鼠中也有助于抵抗多器官衰老并延長壽命。這些結(jié)果共同揭示，裸鼴鼠 cGAS 有助于個體的健康增齡及長壽。
本研究首次揭示長壽物種通過 DNA 修復(fù)抑制因子 cGAS 的蛋白序列變化以增強基因組穩(wěn)定性，為理解衰老的分子演化提供新范式。本研究還通過揭示裸鼴鼠 cGAS–FANCI–RAD50 的分子調(diào)控軸，豐富了對 DNA 修復(fù)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識。此外，本研究成果為開發(fā)靶向 cGAS 的 DNA 修復(fù)干預(yù)療法奠定基礎(chǔ)，提示未來或可通過小分子藥物或基因編輯等模擬裸鼴鼠特有變異，為人類對抗衰老及健康長壽開辟新路徑。
裸鼴鼠 cGAS 促進 HR 修復(fù)拮抗衰老
全式金生物產(chǎn)品支撐
優(yōu)質(zhì)的試劑是科學(xué)研究的利器。全式金生物的 Fast 定點突變試劑盒（FM111）助力本研究。產(chǎn)品自上市以來，憑借優(yōu)異的性能，深受客戶青睞，多次榮登知名期刊，助力科學(xué)研究。
Fast Mutagenesis System（FM111）
本產(chǎn)品以甲基化的質(zhì)粒為模板，采用部分重疊引物 (均含突變點) 設(shè)計，使用 2×TransStart? FastPfu Fly PCR SuperMix 擴增，擴增產(chǎn)物用 DMT 限制性內(nèi)切酶消化甲基化質(zhì)粒模板后，轉(zhuǎn)化具有降解甲基化質(zhì)粒模板的感受態(tài)細(xì)胞。
產(chǎn)品特點
? 由于采用部分重疊引物（均含突變點）設(shè)計，使 PCR 呈指數(shù)擴增， 擴增產(chǎn)物凝膠電泳可見，擴增產(chǎn)物為環(huán)狀，易于轉(zhuǎn)化。
? 使用 2×TransStart? FastPfu Fly PCR SuperMix 擴增，縮短了擴增時間，同時提高了擴增的保真性。
? 利用體外限制性內(nèi)切酶和體內(nèi)感受態(tài)細(xì)胞降解甲基化質(zhì)粒模板，突變效率更高，對照突變效率高達(dá) 90%。
使用Fast Mutagenesis System（FM111）產(chǎn)品發(fā)表的部分文章：
? Chen C C, Yu Z P, Liu Z W, et al. Chanoclavine synthase operates by an NADPH-independent superoxide mechanism[J]. Nature, 2025.(IF 50.50)
? Zeng Y, Zhang H W, Wu X X, et al. Structural basis of exoribonuclease-mediated mRNA transcription termination[J]. Nature, 2024.(IF 50.50)
? Chen Y, Chen Z X, Wang H, et al. A cGAS-mediated echanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging[J]. Science, 2025.(IF 45.80)
? Liu X, Liu Z, Wu Z, et al. Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence[J]. Cell, 2023. (IF 45.50)
? Yu Y, Tang W, Lin W, et al. ABLs and TMKs are co-receptors for extracellular auxin[J]. Cell, 2023.(IF 45.50)
? Wang K, Zhang Z, Hang J, et al. Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target[J]. Science, 2023.(IF 44.70)
? Huang K, Wu X X, Fang C L, et al. Pol IV and RDR2: a two-RNA-polymerase machine that produces double-stranded RNA[J]. Science, 2021.(IF 44.70)
? Shi C, Yang X, Hou Y, et al. USP15 promotes cGAS activation through deubiquitylation and liquid condensation[J]. Nucleic Acids Research, 2022.(IF 16.60)
? Wang X, Wang Y, Cao A, et al. Development of cyclopeptide inhibitors of cGAS targeting protein-DNA interaction and phase separation[J]. Nature Communications, 2023.(IF 14.70)
? You L, Shi J, Shen L, et al. Structural basis for transcription antitermination at bacterial intrinsic terminator[J]. Nature communications, 2019.(IF 14.70)
? Tian Y, Chen Z H, Wu P, et al. MIR497HG‐Derived miR‐195 and miR‐497 Mediate Tamoxifen Resistance via PI3K/AKT Signaling in Breast Cancer[J]. Advanced Science, 2023. (IF 14.30)
? Chen K, Sun W, Zhong M, et al. Single-molecule assay guided crRNA optimization enhances specific microRNA detection by CRISPR-Cas12a[J]. Sensors and Actuators B: Chemical, 2024.(IF 8.00)
? Yu C, Xu H, Jiang S, et al. IL-18 signaling is regulated by caspase 6/8 and IL-18BP in turbot (Scophthalmus maximus)[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2024.(IF 7.70)
